编者按：随着精准医学的发展，如何将治疗药物高效、特异性递送至病灶组织已成为新药研发的重要课题。通过将靶向配体与治疗性载荷偶联，临床实践已探索出一类兼具安全性与疗效的策略。除单克隆抗体外，小分子、多肽、寡核苷酸等分子也可作为靶向配体，实现药物的精准递送。然而，这类偶联策略在提升靶向性的同时，也面临复杂的化学合成挑战。药明康德在化学业务上的丰富经验为开发这类新一代疗法打下坚实的基础。公司旗下WuXi TIDES全面的平台能力可为复杂的偶联药物提供一体化解决方案。

目前，全球已有近20款抗体偶联药物（ADC）获批上市。值得注意的是，除ADC外，近年来以小分子、多肽或寡核苷酸作为靶向配体的新一代偶联药物也发展迅速，其搭载的有效载荷也日趋多样，涵盖传统细胞毒性化合物、放射性同位素以及寡核苷酸等创新治疗模式。

例如，N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）作为一种天然糖类结构，可特异性结合肝细胞表面丰富表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），被广泛应用于肝脏靶向递送。在siRNA和反义寡核苷酸（ASO）药物中，这一偶联策略在递送效率和组织靶向性方面表现尤为突出，目前已有多款GalNAc偶联寡核苷酸药物获FDA批准，它们可以通过皮下注射实现高效肝细胞富集，在提升疗效的同时降低了用药剂量，且安全性良好。

▲不同偶联药物类型（图片来源：参考资料[1]）

多肽则凭借分子量小、组织穿透能力强以及易于化学合成等优势，成为新一代偶联药物的理想配体。它们通过靶向肿瘤中过表达的整合素、生长抑素受体（SSTR）或促性腺激素释放激素受体（LHRH）等受体，实现对癌细胞的精准打击。例如，诺华的Lutathera（177Lu-dotatate）是一款多肽偶联放射性药物，通过靶向SSTR递送核素，用于治疗神经内分泌肿瘤。此外，在在研管线中，ITM Isotope Technologies的177Lu-edotreotide在胃肠胰神经内分泌肿瘤的3期临床试验中已达到主要终点并递交新药申请（NDA）。Bicycle Therapeutics致力于开发双环肽疗法，其多款靶向nectin-4和EphA2等的双环肽偶联药物，以递送细胞毒性或放射性药物，多项疗法已进入临床阶段。

在寡核苷酸药物递送领域，多肽同样展现出重要潜力。例如，Bicycle公司已与Ionis Pharmaceuticals正合作开发靶向转铁蛋白受体的双环肽，旨在将ASO药物高效递送至肌肉及中枢神经系统，从而提升疗效与组织特异性。

除了小分子和多肽外，适配体作为一类由单链DNA或RNA构成的高亲和力配体，也显示出广阔前景。其具备三维结构，能特异性与靶点结合，被誉为“化学抗体”。适配体具有分子量小、结构可控、免疫原性低等特点，适合用于构建靶向偶联药物。目前，已有两款适配体药物获得FDA批准用于治疗年龄相关性黄斑变性。此外，多个适配体偶联抗癌药物正在临床开发中，致力于提升细胞毒性药物的肿瘤特异性递送效率，并拓展其在寡核苷酸或纳米结构精准递送方面的应用潜力。

一体化CRDMO平台，赋能偶联药物开发

为满足全球合作伙伴在新一代偶联药物研发和生产的需求，药明康德旗下WuXi TIDES搭建了一体化的CRDMO平台，为合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物（TIDES药物）提供高效、灵活和高质量解决方案。

在多肽偶联药物开发方面，其全面的多肽平台结合了小分子化学能力，支持多肽-毒素、多肽-金属、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶联药物等偶联药物的开发。该平台同样可以为复杂的寡核苷酸偶联药物提供一站式解决方案，支持从药物发现到CMC开发再到商业化⽣产。平台能力支持寡核苷酸与GalNAc、多肽、适配体、脂质、药物和其它定制小分子的偶联。而且，WuXi TIDES的一体化平台让多个团队能够并行攻关，密切合作，显著提高项目推进速度。

偶联药物为新药研发带来了全新思路。丰富的配体与载荷选择不仅提升了组织特异性，还拓展了药物类型与适应症的边界。未来，药明康德旗下WuXi TIDES将继续依托其一体化、端到端的CRDMO平台，支持合作伙伴推进包括多肽偶联药物、寡核苷酸偶联药物在内的多类偶联药物研发，助力前沿科技转化为惠及全球患者的突破性疗法。

参考资料：

[1] Guo et al., (2024). Advances in peptide-based drug delivery systems. Heliyon, https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e26009

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。