细胞拥有一套非凡的“内务清理”系统：那些不再被需要的、有缺陷的或潜在有害的蛋白质，会被贴上一种分子标签，并在细胞的回收系统中被拆解分解。这一过程被称为泛素-蛋白酶体系统，对健康与生存至关重要。

癌细胞如何欺骗免疫系统

大约130年前，癌症免疫治疗先驱威廉·科利（William Coley）将一种致命性的 细菌混合物直接注射到一位癌症患者的肿瘤中。患者出现了高烧，但肿瘤奇迹般地完全消退了。利用免疫系统对抗癌症的癌症免疫治疗由此诞生。

尽管如此，癌细胞已经发展出多种策略来躲避细胞毒性T细胞，从而逃避免疫系统的清除。一方面，恶性细胞可以通过改变其表面具有癌症特征的结构，把自己伪装成健康细胞。另一方面，它们还可以通过使T细胞失活来“拖慢”免疫系统。 为了达成这一目的，癌细胞会通过释放某些信号物质 （如前列腺素）或代谢产物 （如乳酸盐），来 抑制T细胞的活性。此外，癌细胞还可以通过激活T细胞上的免疫检查点，从而减缓免疫应答，这些检查点在正常情况下用于防止免疫系统反应过度——也就是避免自身免疫应答。现代免疫治疗旨在对抗这些机制，并重新激活免疫系统。

使用 检查点抑制剂的免疫疗法可以解除免疫系统中的那些保护癌细胞的“刹车”，并已被用于治疗多种肿瘤，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌和乳腺癌。然而，它们只能让一部分患者获益，并且会频繁出现耐药性。

IDO1与抑制剂

过去的一些临床前研究显示，将免疫检查点抑制剂与免疫调节酶IDO1的抑制剂联合使用，可显著提高疗效。IDO1在正常组织中几乎不存在，却在许多肿瘤中有很高含量。在肿瘤中，IDO1会将氨基酸色氨酸转化为犬尿酸原。这种代谢转变会通过减少细胞毒性T细胞的数量与活性来抑制免疫应答。

在新的研究中，研究团队在寻找新的IDO1抑制剂过程中，开发出了一种新的细胞检测方法：通过测量培养细胞中的色氨酸向犬尿酸原的转化，来衡量IDO1的活性。在对157,332种小分子进行筛选后，研究人员获得了多种机制各异、效力极强的抑制剂，其中包括许多直接的IDO1抑制剂。

然而，一项涉及数千名患者的晚期III期临床数据显示：将检查点抑制剂与传统IDO抑制剂联合使用，并不会带来临床上的效益。

研究人员虽然无法完全解释试验失败的原因，但他们发现许多已知的IDO1抑制剂实际上会增加IDO1蛋白质的含量，这反而会进一步增强对肿瘤的保护。因此，他们认为即使IDO1被抑制，但只要这种蛋白质本身存在于细胞中，就可以仅凭“存在”而发挥促癌作用。

从“抑制”到“降解”

癌细胞（蓝灰色）通过IDO1促进色氨酸分解为犬尿酸原，从而使T细胞（灰色） 失活。iDeg（绿色） 与 IDO1结合，并促使细胞内的IDO1被降解，从而导致T细胞及免疫应答被重新激活。（图/Max Planck Institute）

这意味着，这些分子并非“发明”了一条新的降解路线，而是在更用力地按下细胞原本就具备的一枚“开关”。结果是：IDO1既被抑制，又被更高效地销毁了。因此，这种独特机制或许能够克服以往IDO1抑制剂的局限，并为增强基于检查点的免疫治疗开辟新途径。

这一发现的意义还不止于此，在另一篇后续发表的研究中，研究人员证明iDeg能抑制携带SKOV-3肿瘤的小鼠的肿瘤生长，从而延长其生存时间。

这项研究的思路远不止适用于IDO1——许多在稳定与不稳定状态之间循环的蛋白质，也可能拥有被低估的天然降解回路。研究人员表示，如果能学会如何放大这些回路，或许就能攻克那些长期以来被认为“无法成药”的靶点。

#参考来源：

https://cemm.at/news/detail/boosting-the-cells-own-cleanup-new-molecules-accelerate-protein-degradation

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