本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：MaxTom

细胞的抉择

阳光洒满大地，当我们裸露的皮肤沐浴在这份炙热中时，很快就会感觉到灼热或疼痛。实际上，一场微观世界的生死抉择正在悄然上演。

阳光中的紫外线穿透皮肤细胞，留下了DNA损伤，此时，细胞必须迅速做出关乎生死的重大决定：是全力修复受损的DNA？还是启动凋亡程序，坦然接受死亡的命运？实际上，细胞有一整套复杂的机制来判断损伤的严重程度，然后决定是修复（投入资源进行重建），还是凋亡（彻底放弃，以免后患）。然而，若反应不够迅速，细胞可能面临更危险的后果——细胞坏死（Necrosis），这种爆发性、不受控的死亡会损伤邻近细胞。而且，细胞可能会将突变的DNA传递给子代细胞，导致癌症的发生。

这一决策反应机制的迅速与传统DNA修复机制的迟缓形成了矛盾。

传统观点认为，阳光中的紫外线会造成DNA损伤，从而启动那些能够直接结合DNA的蛋白质检测损伤，随后让细胞快速响应尝试修复或凋亡，即启动DNA损伤反应（DNA damage response，DDR）通路。这些蛋白质沿着DNA链移动时，会在损伤处、交联处或突变处受阻，即完成损伤的定位和识别。这种检测方式，就如同我们用手指仔细地抚摸一根长长的绳子，寻找绳子上可能存在的打结之处。然而，基因组的规模极其庞大，就像一条绵延不绝的巨绳，因紫外线而受损的DNA不一定能被及时发现，甚至根本不会被发现。而且，DNA只有在特定的细胞周期才会进行复制，部分复杂DNA修复（如核苷酸切除修复）需数小时至数十小时，在如此短暂的时间窗口内，这种监控损伤的机制根本无法及时响应危机。

那么，究竟是什么机制帮助细胞在生死边缘做出快速反应？有什么在细胞内充当了高效的“快速警报器”吗？答案就藏在一种我们既熟悉又陌生的分子之中。

RNA的警报员角色

2024年，一项发表在Cell上的研究证实，在紫外线晒伤情况下，是RNA，而非DNA本身，才是细胞危机快速响应的核心信号分子^[1]。前面提到，紫外线的危害远不止于对DNA造成损伤，它同时还会导致RNA损伤。

在正常运转的细胞中，核糖体会按照信使RNA（mRNA）的指令有条不紊地合成蛋白质，就像一条高效运转的生产线，因此人们把核糖体形象地比作蛋白质合成工厂。而受损后的RNA，就像一批不合格的“原材料”，对流畅的生产线造成严重干扰——核糖体在读取遗传信息的过程中会频繁出现停滞、碰撞等异常情况，使得整个蛋白质合成的生产线严重堵塞。

约翰霍普金斯大学的瑞秋·格林（Rachel Green）团队实验发现，当突变的RNA分子在细胞内堆积并干扰分子运作时，一条信号通路会被触发并发出警报：DNA编码出现了严重问题，必须紧急处理！而这生死存亡的决策及应急反应仅在很短的时间内就完成了^[1]。也就是说，由于RNA的突变，细胞感知到核糖体受阻，此时RNA不再仅仅是我们以往所认为的遗传信息传递者，更是在细胞的生死抉择中承担起了至关重要的警报员职责。

匹兹堡大学的RNA生物学家克雷格·卡普兰（Craig Kaplan）认为：“从逻辑上讲，核糖体受阻是一种对损伤更为灵敏的识别系统，因为核糖体在RNA上的分布极为密集。核糖体受阻是检测损伤最快的方式。”^[2]

核糖体受阻对细胞而言是一个明确的危险信号，停滞的核糖体无法完成蛋白质的合成，而未完成的蛋白质可能会阻碍完整、健康蛋白质的活性，这可能具有毒性，甚至致命。细胞必须在这些问题堆积并引发严重后果前就着手处理。

有趣的是，细胞为何会选择RNA作为警报分子呢？这与RNA在细胞内的特性和功能密切相关。参与蛋白质翻译的mRNA，调控基因表达的非编码RNA（ncRNA），用于构建分子机器的核糖体RNA（rRNA）等，几乎无时无刻不在参与细胞的生理活动。这种高频的参与度使得它能够及时捕捉到细胞内的异常变化。

其次，RNA具有可快速大量复制的特点。一旦细胞感知到危机，RNA可以像“扬声器”一样，通过大量复制来放大信号，确保危机信息能够被细胞内的决策系统准确接收。相比之下，DNA的复制受到严格的细胞周期调控，无法像RNA这样灵活、快速地增加数量以传递信号。

另外，RNA的合成成本相对较低。在分子层面上，合成RNA所需要的原料和能量都比合成蛋白质等分子少得多，这使得RNA成为一种非常经济的警报方式。细胞在长期的演化过程中，自然会已经选择了这种高效、经济的方式来应对各种危机。

细胞的应急反应

当细胞接收RNA警报，即感知到核糖体异常时（比如核糖体相互碰撞），会激活一种急性保护机制——核糖体毒性应激反应（Ribotoxic stress response，RSR）。这一机制已经得到过深入的研究和阐述^[3]。RSR会降低总体翻译并激活应激酶，由此细胞会进入“应急模式”，减缓新陈代谢，启动DNA损伤反应（但这一过程本质上和RSR是并行的），即识别并修复受损的DNA。如果损伤过于严重，则会启动凋亡程序。在这个过程中，细胞会主动将自身内容物打包，然后安全地自我清除，几乎不会损伤邻近细胞。

除了应对RNA损伤外，核糖体毒性应激反应在其他多种危机情况下也会被激活。例如，当细胞处于饥饿状态时，能量和营养物质供应不足，会影响核糖体的正常功能，此时核糖体毒性应激反应会被激活，以减少能量消耗，维持细胞的基本生存；当细胞受到蓖麻毒素中毒、病毒感染等侵害时，这些外来因素也会干扰核糖体的正常运作，启动相应的保护机制，抵御外来侵害，保护细胞的安全。

在细胞内部，DNA启动修复或凋亡的同时，另一场战斗也开始了，即我们熟悉的晒伤过程。人们暴晒后会感觉到皮肤红肿、灼热甚至疼痛。这是因为发生了炎症反应，促炎因子被释放导致，它们发出信号召集免疫细胞，就像警察和消防员接到警报后来清理受损的细胞。

很长时间以来，科学家认为炎症免疫反应是由DNA损伤引起的，但并没有建立确切的关联。如今RNA警报员和核糖体毒性应激反应表明，它们才是晒伤应急反应的主要驱动力。那么，核糖体的毒性应激反应是如何被细胞感知并转化为应激信号的呢？

连接上下通路的关键角色——ZAK蛋白

早在2020年，哥本哈根大学的科学家安娜·康斯坦斯·温德（Anna Constance Vind）等人就在蠕虫中证实了ZAK蛋白是细胞应对紫外线损伤的反应网络中的核心协调者^[4]。

能够结合核糖体的ZAK蛋白（尤其是ZAKα），其功能并非一般的蛋白翻译，而是感知翻译异常，例如核糖体的停滞，或相互碰撞。随后，ZAK蛋白将会被磷酸化激活，并像是警报信号的传感器那样向下游通路释放信号，以启动程序性死亡和免疫反应。其中，p38和JNK作为促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族成员，是ZAKα下游关键的信号传导分子，在紫外线照射引发的皮肤病理反应中发挥关键作用。

为了进一步探索RNA警报（与RSR反应）在哺乳动物皮肤免疫反应所起的核心作用，温德团队进行了紫外线照射小鼠实验^[5]。实验分成了两组：第一组是正常小鼠，即“野生型”小鼠；第二组小鼠则经过基因改造，缺失ZAK蛋白质。在野生型小鼠的皮肤细胞中，暴露在紫外线后的6小时内，ZAK就针对核糖体的运转减慢和碰撞启动了一系列细胞反应。ZAKα可分别激活p38与JNK，其中p38一方面通过磷酸化激活NLRP1炎性小体诱导焦亡、调控促炎因子转录以驱动急性炎症，还参与表皮增厚过程；JNK则主要介导细胞凋亡，其活性缺失会显著减少紫外线导致的细胞死亡。

而缺失ZAK蛋白的小鼠没有出现对破坏性紫外线的快速反应，接受紫外线照射6小时后，它们的皮肤仍未出现炎症。这些小鼠在紫外线照射后过了一两天，才像野生型小鼠那样出现皮肤发红和发炎的症状（这表明DDR通路最终被激活）。且p38与JNK介导的应激反应均未启动，进一步证明二者功能依赖ZAKα，且独立于DDR通路。

而且，ZAK的激活程度并非一成不变，而是直接与核糖体碰撞的严重程度相关。当核糖体碰撞较为轻微时，ZAK蛋白的激活程度较低，此时细胞可能会启动一些修复机制，尝试恢复核糖体的正常功能。而当核糖体碰撞极为严重，ZAK蛋白被高度激活时，若信号达到某个临界点，细胞就会选择凋亡。这种通过ZAK蛋白感知核糖体碰撞情况来调控细胞命运的机制，充分体现了细胞内信号传递的精准性和灵活性。它能够根据细胞所面临的危机程度，做出最适合的应对决策，确保细胞在复杂多变的环境中维持相对稳定的状态。

实际上，前文提到格林团队从多组学方法构建了细胞激活信号事件时间序列。两个团队的研究互为补充，印证了ZAK激活和RSR反应，对细胞进行快速检测DNA损伤和修复，以及免疫反应的出现至关重要；并且p38与JNK作为RSR驱动紫外线皮肤急性反应（炎症、细胞死亡）的关键执行者，正是ZAK激活后实现这一核心功能的重要下游通路。

ZAK实现这一功能的方式，来自感知RNA的损伤。更重要的是，小鼠实验表明，这种以ZAK蛋白为关键介质的RNA信号传导机制在哺乳动物细胞中是保守存在的。也就是说，既然在小鼠细胞中存在这样的机制，那么在人类细胞中很可能也存在类似的机制。这为我们进一步研究人类细胞如何应对危机、调控生死决策提供了重要的参考依据。

温德团队证明，因紫外线晒伤导致的皮肤免疫反应，源于细胞对RNA损伤的感知，而不是DNA损伤。丨图片来源：参考文献[5]

结语

从分子层面上看，RNA、核糖体、ZAK蛋白等分子之间的协作，展现了生命如何通过简洁高效的机制来应对复杂的危机。这种协作精密而有序，每一个分子都在自己的岗位上发挥着独特的作用，共同守护着细胞的安全。

未来，RNA相关信号通路是否可以作为疾病治疗的靶点，成为一个极具吸引力的研究方向。如果我们能够通过药物等手段调控RNA相关信号通路，增强细胞应对危机的能力，或许就能治疗多种与细胞应激反应相关的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病。这些疾病常伴随异常蛋白质堆积，而核糖体应激反应的紊乱可能加剧蛋白质错误合成，因此调控RNA信号通路或可减少异常蛋白积累。此前研究发现，抑制翻译起始的药物可减少过早终止现象，并缓解亨廷顿舞蹈症中不断升级的核糖体毒性应激与功能障碍级联反应。^[6]此外，深入研究RNA信号通路与癌症发生的关系，或许能让我们找到阻断癌症发展的新途径。

随着研究的不断深入，我们对RNA在细胞生命活动中的作用将会有更全面、更深刻的认识，这也必将为生命科学领域带来更多的突破和惊喜，让我们更深入地领略生命的奥秘与智慧。

参考文献

[1]Sinha，Niladri K.，et al."The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death."Cell187.14(2024):3652-3670.

[2]Dan Samorodnitsky，RNA Is the Cell’s Emergency Alert System，Quanta Magazine

[3]Iordanov，M S et al.“Ribotoxic stress response:activation of the stress-activated protein kinase JNK1 by inhibitors of the peptidyl transferase reaction and by sequence-specific RNA damage to the alpha-sarcin/ricin loop in the 28S rRNA.”Molecular and cellular biologyvol.17，6(1997):3373-81.

[4]Vind，Anna Constance，et al."ZAKαrecognizes stalled ribosomes through partially redundant sensor domains."Molecular cell78.4(2020):700-713.

[5]Vind，Anna Constance，et al."The ribotoxic stress response drives acute inflammation，cell death，and epidermal thickening in UV-irradiated skin in vivo."Molecular cell84.24(2024):4774-4789.

[6]Aviner，Ranen et al.“Polyglutamine-mediated ribotoxicity disrupts proteostasis and stress responses in Huntington's disease.”Nature cell biologyvol.26，6(2024):892-902.