蛋白降解靶向嵌合体靶向治疗炎症免疫性疾病研究进展

来源

《医药导报》 2026年6月 第45卷第6期

作者

徐茹，朱蕾

中国医学科学院基础医学研究所，

北京协和医学院基础学院药理系

摘要

炎症免疫性疾病发病机制复杂且病程迁延，现有治疗方法存在疗效有限、靶向特异性不足及耐受性欠佳等。蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）通过介导泛素⁃蛋白酶体系统特异性降解靶蛋白，为突破传统治疗瓶颈提供新策略。该文旨在系统梳理PROTAC技术在炎症免疫性疾病中的研究进展，重点阐述其对JAK⁃STAT通路、BTK、IRAK、RIPK2等关键信号通路及HDAC、Keap1等表观遗传与氧化应激调控因子的靶向干预机制，并进一步探讨该技术在临床转化过程中面临的挑战、优化策略及未来发展方向。

关键词

蛋白降解靶向嵌合体；靶向治疗；炎症免疫性疾病

炎症免疫性疾病病因复杂、病程迁延，以免疫系统的异常激活与调节失衡为核心病理特征，易造成组织损伤与器官功能障碍[1]。目前临床一线治疗以非甾体抗炎药、糖皮质激素和免疫抑制剂等传统药物为主，虽可在一定程度上控制症状，但难以实现长期缓解，且常伴随明显毒副作用[2]。近年来，生物制剂与小分子靶向药显著提高治疗的精准性，但仍存在靶点覆盖有限、易产生耐药性以及无法彻底清除致病蛋白等局限[3⁃4]。因此，开发能够高效、精准调控关键致病蛋白并克服现有治疗策略瓶颈的新技术，已成为该领域的迫切需求。蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis⁃targeting chimera，PROTAC）作为近年来药物研发领域的新兴技术，凭借其独特的蛋白质降解机制，为炎症免疫性疾病治疗提供了全新策略，已成为该领域的研究热点。笔者在本文对PROTAC技术在炎症免疫性疾病中研究进行综述，报道如下。

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PROTAC技术基础

PROTAC分子由靶蛋白（protein of interest，POI）配体、连接子和E3泛素连接酶配体三部分构成，通过招募泛素⁃蛋白酶体系统（ubiquitin⁃proteasome system，UPS），诱导特定POI发生泛素化修饰并被降解[5⁃6]。与传统小分子抑制剂仅短暂阻断蛋白功能的“占据驱动”模式不同，PROTAC以“事件驱动”机制实现POI的催化性降解，可在低剂量下发挥更持久的药效，并具备克服耐药性和靶向“不可成药”蛋白的潜力。

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PROTAC在炎症免疫性疾病中的靶向干预机制

在炎症免疫性疾病中，多种关键信号分子的异常积累与持续激活是驱动疾病发生、发展的核心机制。PROTAC技术凭借其独特的作用机制，能够高效、特异性地降解致病蛋白，突破传统小分子抑制剂仅抑制蛋白活性的局限，从根源清除异常致病蛋白，从而精准调控免疫应答、阻断异常炎症信号传导，为炎症免疫性疾病的靶向治疗开辟具有临床转化前景的干预路径。

当前，针对炎症免疫领域的核心致病靶点，相关研究已围绕从经典信号通路、表观遗传调控到细胞应激防御这一主线，开发多款PROTAC分子，具体干预策略涵盖Janus激酶（Janus kinase，JAK）⁃信号转导子和转录活化子（signal transducer and activator of tranion，STAT）通路、布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）、白细胞介素⁃1受体相关激酶（interleukin⁃1 receptor⁃associated kinase，IRAK）、受体相互作用蛋白激酶2（receptor interacting protein kinase 2，RIPK2）、环磷酸鸟苷⁃腺苷合成酶（cyclic GMP⁃AMP synthase，cGAS）及其下游接头蛋白干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）、细胞周期蛋白依赖性激酶9（cyclin⁃dependent kinase 9，CDK9）、组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）、p300/CBP相关因子（p300/CBP⁃associated factor，PCAF）/通用调控非阻遏蛋白5（general control nonderepressible 5，GCN5）及Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（kelch⁃like ECH⁃associated protein 1，Keap1）等靶点，见表1。

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PROTAC在炎症免疫性疾病中的研究进展

3.1 靶向JAK⁃STAT的PROTAC

JAK⁃STAT信号通路是细胞因子信号转导的核心枢纽，当JAK激酶被胞外细胞因子信号激活后，会诱导STAT的磷酸化与核转位，从而调控靶基因的转录[7]。自2011年美国食品药品管理局（FDA）批准首个JAK抑制剂鲁索利替尼上市以来，JAK抑制剂已在自身免疫性疾病、炎症性疾病及癌症领域得到广泛应用。但它们多数为可逆性抑制，且存在亚型选择性不足的问题，可能导致骨髓抑制和感染风险增加等脱靶毒性[8]。在此背景下，能够直接降解POI的PROTAC技术为精准调控JAK⁃STAT通路提供新策略。

迄今，靶向JAK的PROTAC均处于临床前研究阶段。2020年，SHAH等[9]首次报道靶向JAK1与JAK2的PROTAC分子，通过分子设计与理化性质优化，获得可在细胞水平有效降解JAK1/2的活性分子，为后续JAK⁃PROTAC的合理设计与开发奠定重要基础。随后，研究者针对特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）开发JAK1/JAK2降解剂JAPT。在细胞水平，JAPT能够有效降解M1型巨噬细胞中的JAK1和JAK2，抑制下游STAT1和STAT3活化，进而减少IL⁃4、IL⁃13和IL⁃33等多种AD关键细胞因子表达；在AD小鼠模型中，局部应用JAPT展现出优于传统JAK抑制剂鲁索利替尼的治疗效果[10]。近期，LI等[11]设计并合成了可用于炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）治疗的JAK1/2降解剂A8，其在IBD小鼠模型中可阻断JAK/STAT3信号通路，显著减轻炎症反应与结肠组织损伤。

3.2 靶向BTK的PROTAC

除JAK⁃STAT通路外，靶向BTK的PROTAC研发也取得重要进展。BTK作为B细胞受体信号通路中的关键调控因子，不仅参与B细胞恶性肿瘤的发生发展，也在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）及慢性自发性荨麻疹等多种自身免疫疾病的炎症信号传导中发挥核心作用[14]。传统BTK抑制剂（如伊布替尼）虽已在临床上取得一定成效，但其作用依赖于持续占据靶点活性位点，临床应用中面临获得性耐药和脱靶毒性等挑战。

近年来，靶向BTK的PROTAC技术在基础研究与临床转化领域均取得显著进展。在临床前研究中，TQ⁃3959通过引入新型苯并异噁唑CRBN（cereblon）配体，表现出极高的降解效力[半数降解浓度（50% degradation concentration，DC50）=0.4nmol·L⁃1]与良好的生物利用度（在小鼠模型中达58%），为PROTAC的口服给药提供重要参考[15]。此外，PROTAC分子L18I在SLE小鼠模型中能够有效降低血清抗双链DNA抗体与抗核抗体水平，并显著减轻肾脏免疫复合物沉积与组织损伤，展现出治疗潜力[16]。在临床转化方面，百济神州开发的BGB⁃16673作为口服BTK靶向PROTAC分子[17]，已于2025年6月启动针对成人慢性自发性荨麻疹的Ib期临床试验，标志着该类PRO⁃TAC分子在自身免疫疾病领域迈入临床探索新阶段。

3.3 靶向IRAK的PROTAC

IRAK家族主要包括I⁃RAK1、IRAK2、IRAK3（又称IRAK⁃M）及IRAK4。该家族成员通过介导髓样分化因子88（myeloid differentia⁃tion factor88，MyD88）依赖的信号通路，激活下游核因子κB（nuclear factor⁃κB，NF⁃κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK），进而调控炎症因子的产生，参与炎症反应与免疫应答的调控过程[18]。其中，IRAK4作为通路中的核心激酶，其过度激活被证实与多种炎症免疫性疾病直接相关，成为重要的治疗靶点[19]。近年来，针对IRAK4的小分子抑制剂虽已进入临床试验，但存在靶点选择性不足、疗效有限等问题[20]，而PROTAC技术的出现为实现高效靶向IRAK4提供了新策略。与IRAK4不同，IRAK3作为家族中的“假激酶”（无激酶活性），主要通过其蛋白结构相关的非催化机制传导信号，最近研究证实其可能是骨关节炎的潜在治疗靶点[21]，尽管靶向IRAK3的PROTAC研究起步较晚，但其独特的调控机制同样具有重要研究价值。

3.3.1 靶向IRAK4的PROTAC

在靶向IRAK4的PROTAC研发初期，研究人员通过系统性优化连接子结构和配体结合位点，成功获得一系列具有纳摩尔级降解效率的PROTAC分子，DC50范围为151~7420nmol·L⁃1。这些分子不仅证实通过PROTAC策略降解IRAK4的可行性，也初步展现出优于传统抑制剂的抗炎活性[22⁃23]。在此基础上，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲公司联合开发的KT⁃474（PROTAC I⁃RAK4degrader⁃7，KYM⁃001）成为全球首个进入I期临床试验的IRAK4靶向PROTAC，结果显示其具有较好的药动学数据，可实现IRAK4的持续降解，并展现出对AD及化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）的初步疗效，但研究中观察到无症状性QTcF延长，提示需关注其心脏安全性[20，24]。KT⁃474曾被推进至Ⅱ期临床研究阶段[25]，但为进一步提升降解效力与安全性，研发企业停止KT⁃474的进一步开发，并研发新一代降解剂———KT⁃485（SAR447971），其在临床前研究中表现出更高的降解能力和改善的安全性特征，预计将于2026年进入临床试验[26]。

与此同时，中国创新药企业也积极布局该领域，多域生物的HPB⁃143[27]、领泰生物的LT⁃002⁃158[19]及百济神州的BGB⁃45035[28]等多个IRAK4靶向PRO⁃TAC分子已相继进入临床阶段，初步数据均提示良好的安全性和显著的IRAK4降解能力，逐步形成全球多中心竞争的研发格局。

3.3.2 靶向IRAK3的PROTAC

由于IRAK3蛋白空间构型特殊（活性口袋不完整）且缺乏激酶活性，传统小分子抑制剂难以有效调控其功能，而PROTAC技术则为其靶向降解提供新策略。尽管针对IRAK3的PROTAC研究起步较晚，但已取得重要进展。DE⁃GORCE等[29]在研究IRAK4的过程中，意外发现一系列可特异性结合IRAK3的小分子化合物，他们通过与IRAK3结合亲和力等指标，最终选择顺式吡咯并三嗪作为IRAK3配体，并分别与E3连接酶CRBN和VHL（von hippel⁃lindau protein）通过连接子相连，成功构建出两种PROTAC分子。在THP⁃1细胞中，这两种分子对IRAK3的DC50分别为52和2nmol·L⁃1，最大降解水平（maximum degradation level，Dmax）分别达74%和98%，显示出良好的降解效果。另一方面，ROWLEY等[30]基于IRAK3在树突状细胞中介导IL⁃12生成的作用，开发出以克里唑替尼为IRAK3配体、并招募VHL连接酶的PROTAC分子D⁃1。该分子不仅可高效降解IRAK3（DC50=94nmol·L⁃1，Dmax=95%），还能显著上调IL⁃12p的水平，证明降解IRAK3在免疫应答调节中的潜在应用价值。

3.4 靶向RIPK2的PROTAC

上述系列工作从早期高效降解PROTAC分子的发现、成药性的优化突破、到精准递送策略的创新，不仅完善了靶向RIPK2的PROTAC分子设计思路，更为该技术从基础研究向临床转化应用奠定基础。

3.5 靶向cGAS⁃STING的PROTAC

cGAS⁃STING信号通路，是机体感知胞质DNA并启动先天免疫应答的核心途径。该通路在抗病毒防御和抗肿瘤免疫中扮演着关键角色，但其异常激活会引发慢性炎症与免疫紊乱[37]。

在靶向该通路的PROTAC开发中，针对上游传感器cGAS的研究取得显著进展。其中，TH35表现突出，在THP⁃1和RAW264.7细胞中以低微摩尔浓度（DC50分别为0.9和4.6μmol·L⁃1）高效降解cGAS（Dmax>90%）。在小鼠溃疡性结肠炎模型中，TH35显著缓解小鼠体重减轻、肠道黏膜炎症及组织损伤，其疗效优于传统药物5⁃氨基水杨酸及cGAS抑制剂G140，展现出良好的治疗潜力[38]。

相较之下，靶向STING的PROTAC开发挑战更大。早期分子如SP23[39]和SD02[40]降解效力有限或药动学性质不理想。后续优化的化合物P8虽能将降解途径拓展至溶酶体，并在顺铂诱导的急性肾损伤模型中显示出肾脏保护作用，但其降解效率（DC50=2.58μmol·L⁃1）仍有进一步提升空间[41]。

3.6 靶向CDK9的PROTAC

CDK9通过形成P⁃TE⁃Fb复合物调控RNA聚合酶Ⅱ的转录延伸，在肿瘤细胞增殖、抗凋亡以及炎症信号通路的激活中均扮演关键角色，其功能异常不仅与肿瘤发生发展密切相关[42]，同时也涉及骨关节炎、糖尿病肾病和内毒素血症等多种炎症性疾病。目前，靶向CDK9的PROTAC研究主要聚焦于肿瘤领域，仅有PO⁃8被用于抗炎方面的研究，且已展现出显著的抗炎活性。在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型和急性肺损伤小鼠模型中，PO⁃8不仅能有效降低CDK9蛋白水平，还可通过阻断JAK2⁃STAT3信号通路显著抑制促炎介质产生。尤为重要的是，与母体抑制剂iC⁃DK9相比，PO⁃8表现出更优的安全性和更宽的治疗窗口，凸显PROTAC策略在实现高效低毒炎症治疗中的优势[43]。

3.7 靶向HDAC的PROTAC

HDAC作为调控染色质重塑和基因表达的关键酶家族，通过催化组蛋白及非组蛋白的去乙酰化修饰，广泛参与免疫细胞活化、分化及炎症因子产生的表观遗传调控。该家族包含18个成员，其中I类HDAC1、2、3与Ⅱb类HDAC6在炎症反应与免疫应答中发挥重要作用[44]。具体而言，I类HDACs（如HDAC3）可直接促进NF⁃κB p65的表达，驱动哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的炎症级联反应[45]；HDAC6则通过调控NF⁃κB等信号通路，影响炎症因子释放，与RA等自身免疫性疾病的发生发展密切相关。鉴于传统泛HDAC抑制剂存在亚型选择性差、造血抑制及胃肠道毒性等局限性，近年来发展的亚型选择性HDAC⁃PROTAC技术为实现精准免疫干预提供了新途径。

在HDAC亚型选择性PROTAC的研发中，多项研究已取得重要进展。CAO等[46]基于邻氨基苯胺类I类HDAC抑制剂与CRBN配体泊马度胺，构建系列HDAC靶向降解剂。其中代表性分子HD⁃TAC7可高效诱导HDAC3降解（DC50=0.32μmol·L⁃1），但其介导的HDAC3下调并未引起抗炎细胞因子IL⁃10表达的上调，提示其调控机制可能存在复杂性或细胞类型依赖性。为提升降解效率并增强抗炎效应，该团队进一步开发出新型基于VHLE3连接酶的HDAC3降解剂P7，该分子在THP⁃1细胞中表现出优异的降解活性（DC50=0.6nmol·L⁃1，Dmax≈90%），并能显著增加IL⁃10表达，同时在LPS和干扰素（interferon，IFN）⁃γ刺激的人原代巨噬细胞中有效抑制M1型极化及促炎细胞因子分泌，显示出良好的抗炎潜力[47]。在HDAC双亚型降解剂研发方面，XIAO等[48]开发出新型HDAC3/8双降解剂YX968，其对HDAC3和HDAC8的DC50分别为1.7和6.1nmol·L⁃1，并可在MDA⁃MB⁃231细胞中通过剂量依赖性方式诱导caspase⁃3切割，激活凋亡通路，提示其在肿瘤免疫调控中具有潜在应用价值。

针对HDAC6的PROTAC研发同样取得重要进展，CAO等[49]将靛玉红衍生的HDAC6抑制剂与CRBN配体偶联，成功构建了低细胞毒性的PROTAC分子14a，该化合物在K562细胞中可有效降解HDAC6（DC50=108.9nmol·L⁃1），且在动物模型中显著抑制NLRP3炎性小体活化。值得注意的是，近期研究报道一种新型高选择性HDAC6靶向PROTAC分子22f，其对HDAC6的DC50低至13.4nmol·L⁃1，不仅显著抑制NLRP3炎性小体活化，还可缓解小鼠结肠炎模型的症状和组织病理学损伤，为IBD等疾病的精准干预提供新思路[50]。

3.8 靶向PCAF/GCN5的PROTAC

PCAF/GCN5作为高度同源的组蛋白乙酰转移酶，是调控免疫反应的关键表观遗传蛋白。研究表明，PCAF和GCN5通过调控H3K18和H3K9的乙酰化水平，影响NF⁃κB和TBK1等关键免疫信号分子的活性及下游通路激活，进而调控炎症相关基因的转录表达。在巨噬细胞中，PCAF缺失可显著削弱LPS刺激后的细胞因子产生能力；在LPS诱导的小鼠急性肾损伤模型中，PCAF通过增加H3K18的乙酰化水平促进炎症因子的转录表达，提示靶向降解PCAF/GCN5可能具有抗炎治疗潜力[51⁃53]。目前已有研究成功构建靶向PCAF/GCN5的PROTAC分子GSK983，其在THP⁃1细胞中对PCAF和GCN5的DC50分别是1.5和3nmol·L⁃1。该团队进一步优化获得GSK699，不仅能够高效降解PCAF和GCN5，还可显著抑制LPS刺激的巨噬细胞和树突状细胞中多种细胞因子和趋化因子的产生，展现出良好的抗炎活性。

3.9 靶向Keap1的PROTAC

Keap1⁃核因子E2相关因子2（nuclear factor E2⁃related factor 2，Nrf2）信号通路是细胞氧化应激调控的核心。生理状态下，Keap1结合并介导Nrf2泛素化降解，维持氧化还原平衡；氧化应激时，Keap1构象改变使Nrf2解离并核转位，结合抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）启动防御基因表达。传统干预Keap1⁃Nrf2通路的策略主要依赖于小分子抑制剂来竞争性阻断Keap1⁃Nrf2相互作用，虽具抗氧化抗炎作用，但存在持续激活Nrf2的潜在风险，且其占据驱动的作用模式效力有限[56⁃57]。

针对传统小分子抑制剂的上述局限性，靶向Keap1的PROTAC技术为Keap1⁃Nrf2通路的精准、高效干预提供全新方向。CRBN依赖型PROTAC分子SD2267在HepG2（DC50=8.1nmol·L⁃1，Dmax=82.3%）、AML12（DC50=16.8nmol·L⁃1，Dmax=76.5%）细胞中均能高效降解Keap1，进而激活Nrf2下游靶基因表达并减少活性氧积累；在对乙酰氨基酚诱导的小鼠肝损伤模型中，SD2267通过降解肝脏Keap1蛋白展现出显著的肝保护作用。在另一项针对非酒精性脂肪肝病的研究中，PROTAC分子I⁃d在AML12细胞中表现出良好的降解效能（DC50=0.21μmol·L⁃1），并通过激活Nrf2/ARE通路减轻氧化应激；在高脂饮食诱导的小鼠模型中，I⁃d有效改善肝脂肪变性、炎症及纤维化等核心病理特征。此外，WANG等开创性设计了基于肽的PROTAC策略。他们将Keap1结合基序ETGE与细胞穿透肽hPP10融合，构建出嵌合肽KKP1。该肽能够有效进入大鼠肝星状细胞细胞降解Keap1，既激活Nrf2/ARE通路抑制TNF⁃α和IL⁃1β等促炎细胞因子，又抑制肝星状细胞活化及纤维化标志物表达，兼具抗炎与抗纤维化潜力。

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PROTAC技术在临床转化中面临的挑战

目前，靶向STAT6、BTK、IRAK4等炎症免疫核心靶点的PROTAC药物已相继进入临床试验阶段，标志着该技术正从基础研究迈向临床转化。此外，ITK[61]、SHP2[62]、H⁃PGDS[63]、BRD4[64]和MIF[65]等靶点的PROTAC研究虽仍以肿瘤适应证为主，但其积累的分子设计及降解策略，为未来拓展至炎症免疫性疾病提供了坚实基础。

尽管前景广阔，PROTAC技术的临床转化仍面临多重挑战。其一，多数PROTAC候选分子存在药代动力学特性不佳的问题，如分子量较大导致口服生物利用度低、组织靶向性差，部分分子半衰期较短、可能限制其长效抗炎调控的临床优势；其二，E3连接酶的组织特异性表达可能限制其应用广度，目前常用的CRBN、VHL连接酶在正常组织中也有较高表达，可能导致靶点的非特异性降解，带来潜在毒性风险；其三，炎症免疫性疾病多为慢性疾病，需充分评估靶点长期降解可能带来的潜在毒性。

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优化策略与发展方向

针对上述挑战，当前研究正围绕以下方向展开深入探索，以期突破临床转化瓶颈：在分子设计层面，开发分子量更小的分子胶类PROTAC或优化现有PRO⁃TAC分子结构以降低分子量，从而改善口服生物利用度与组织穿透性，此外，利用PROTAC前药实现时空精准调控；在递送策略层面，抗体⁃PROTAC偶联物可通过抗体介导的主动靶向实现组织特异性递送，有望解决E3连接酶广谱表达带来的非靶组织降解风险；在连接酶拓展层面，挖掘组织特异性E3连接酶及其相应配体，是实现精准降解的关键路径；在治疗策略层面，PROTAC与免疫抑制剂、小分子抑制剂或生物制剂的协同应用，可能在克服耐药、增强疗效方面产生叠加效应，为复杂炎症免疫性疾病提供多维度干预方案。

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结论与展望

PROTAC技术凭借其催化降解特性与事件驱动的药理作用，在干预传统“不可成药”靶点和实现长效免疫调控方面展现出显著优势，为突破炎症免疫性疾病现有治疗瓶颈提供全新范式。随着分子设计创新、递送技术突破及临床数据的持续积累，PROTAC技术有望从单一靶点降解的“精准打击”升级为多维度调控的“系统干预”，最终为炎症免疫性疾病的治疗范式带来革命性变革。

参考文献

详见

《医药导报》 2026年6月 第45卷第6期

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